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近日，EMA發(fā)布了《EMA建議藥企采取步驟避免人用藥物中的亞硝胺(EMA/511347/2019)》文件，要求藥企對所有化學(xué)合成藥物的藥品質(zhì)量、安全性和有效性進(jìn)行zui終監(jiān)督，以對亞硝胺的潛在污染進(jìn)行風(fēng)險評估。

“雷尼替丁又名呋喃硝胺，廣泛應(yīng)用于治療潰瘍病，因其被查出含有基因毒性雜質(zhì)N-二甲基亞硝胺雜質(zhì)(NDMA)，國外幾家大型制藥企業(yè)均已停止該藥的供應(yīng)并召回。”

NDMA作為常見的基因毒性雜質(zhì)亞硝胺化合物的一種，能直接或間接損傷細(xì)胞DNA，產(chǎn)生致突變和致癌作用的物質(zhì)，具有致癌傾向。

藥物合成、純化和儲存運(yùn)輸?shù)冗^程中多個環(huán)節(jié)均有可能產(chǎn)生基因毒性雜質(zhì)。在工藝研究中采用“避免-控制-清除(ACP)”的策略能夠很大限度減少基因毒性雜質(zhì)對原料藥物的影響，因此快速靈敏的監(jiān)測分析手段變得尤為重要。

《雷尼替丁基因毒事件|面對FDA新政,賽默飛全新方案出擊》中，賽默飛為您介紹了FDA推薦方案：采用賽默飛 Q Exactive?系列高分辨質(zhì)譜監(jiān)測6種基因毒方案。本篇將為您介紹基于LC-QQQ液質(zhì)平臺，進(jìn)行藥品中基因毒性雜質(zhì)檢測包括10種亞硝胺類化合物和8種苯磺酸酯類化合物的分析解決方案。

借助全新一代LC-QQQ技術(shù)，讓我們一起助力“解密N-二甲基亞硝胺”！

賽默飛針對藥品中基因毒性雜質(zhì)

LC-QQQ檢測解決方案

Confident Quantitation – Today and Tomorrow

1.TSQ Fortis LC-MS，用于10種N-亞硝基化合物方法檢測

Thermo Scientific? TSQ Fortis?針對基因毒性物質(zhì)10個N-亞硝基化合物建立了穩(wěn)定靈敏的分析方法。該方法在電噴霧離子化(ESI)條件下即可進(jìn)行有效檢測分析，試驗結(jié)果優(yōu)異，該方法穩(wěn)定、快速、滿足日常微量基因毒性物質(zhì)N-亞硝胺類化合物的分析要求。

表1.10個N-亞硝基化合物

圖1.10個N-亞硝基化合物的色譜圖

圖2.部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

從上圖中可以看出建立的方法靈敏、快速和穩(wěn)定，色譜峰形良好，同時具備優(yōu)異的重現(xiàn)性，可以滿足藥品中的日常分析N-亞硝基類基因毒性雜質(zhì)的檢測要求。

2.TSQ Fortis LC-MS，用于8種磺酸酯類物質(zhì)檢測

基于全新液相色譜三重四極桿質(zhì)譜TSQ Fortis?平臺，建立了檢測8種磺酸酯類的方法（苯磺酸酯類3個、對甲苯磺酸酯類3個、1,5-戊二醇單苯磺酸酯、1,5-戊二醇二苯磺酸酯）。

本方法靈敏度高、專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好，可以滿足各藥企對此類基因毒性雜質(zhì)的檢測要求，可為基因毒性雜質(zhì)風(fēng)險監(jiān)控提供有效的ji shu支持。結(jié)果如下：

圖3.8種芳基磺酸酯提取離子流圖

圖4.部分化合物標(biāo)準(zhǔn)曲線圖

實驗建立了三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀（TSQ Fortis）分析8種芳基磺酸酯類的檢測方法。結(jié)果表明，基于Thermo Scientific? TSQ Fortis?建立的檢測方法不僅具有優(yōu)異的靈敏度和線性范圍，同時具備良好的重現(xiàn)性。本方法可用于芳基磺酸酯類基因毒性化合物的日常分析檢測。

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