2021年7月10日，吉因加基因研究院聯合蘇州生物醫藥產業園（BioBAY）共同舉辦第五屆腫瘤基因大數據年會。本次會議云集中國工程院程書鈞院士、中國科學院楊煥明院士等近300位多位全球頂尖學者，以“多組學·新G遇”為主題，探討多組學技術帶來的新格局，以及基因大數據衍生的無限新機遇。

在10日下午的新應用論壇上，中國醫學科學院腫瘤醫院防癌科副主任張凱教授以《中國人群遺傳風險評估大數據助力癌癥精準預防》為題，分享了胚系突變在腫瘤遺傳風險評估中的重要性、未來發展方向，以及中國人群胚系突變研究進展，動脈網對其精彩觀點進行了整編。

張凱教授在從事腫瘤臨床工作20余年，是中國醫學科學院腫瘤醫院防癌科副主任，近年來主要致力于癌癥早診早治及腫瘤遺傳咨詢工作。主編國內第一部《防癌體檢規范專家共識》，參與編撰《預防腫瘤學》《腫瘤遺傳咨詢》等重要著作。

腫瘤究竟是不是遺傳病，這個問題至今沒有答案。但是已經有大量研究證明，先天攜帶特定基因突變（胚系突變），罹患腫瘤的風險將大大增加。腫瘤遺傳風險相關基因大多為抑癌基因，其功能與DNA損傷修復、細胞生長周期等生命活動相關。抑癌基因發生突變會導致功能喪失或減弱，從而使攜帶這類突變的人群罹患腫瘤的風險大大高于普通人群。以BRCA1基因突變為例，攜帶BRCA1基因突變的人群多種患癌風險顯著增加，其中女性患乳腺癌風險值為40％－80％，患卵巢癌風險為11％－40％。

以前，科學家們認為家族遺傳性腫瘤發生率占癌癥發生的5％左右。但近期有研究發現，胚系突變的發生比例比我們之前認為的高很多，因此，在對腫瘤遺傳風險人群進行健康評估時，應該更多考慮胚系突變的因素，單純采用傳統的基于家族史和個人史判斷腫瘤遺傳風險的方式會存在篩查漏診率高、不完全外顯且隨訪時間長等多個缺陷。

目前，全球已經基于基因組學開展了多項腫瘤遺傳風險評估研究項目，證明了胚系突變在遺傳風險評估中的價值。

紀念斯隆－凱瑟琳癌癥中心采用雙樣本測序（體細胞＋胚系）分析了1040名患者76個癌癥易感基因，發現了182例有臨床意義的突變。如果采用傳統方法學，單純根據家族史和表現特征進行推斷，則會漏掉101例無家族史和表型特征的患者，造成漏檢。

單癌種方面，杜蘭醫學院杜蘭癌癥中心入組了3607名前列癌患者，其中前列腺癌胚系突變攜帶率為17．2％，BRCA1／2基因突變在西方人種中占比更高，攜帶率為30．7％。一項國際多中心研究入組了289名胰腺癌患者，發現胚系變異攜帶率為10％左右，攜帶胚系變異患者中的雙打擊事件為44．4％。Dana－Farber癌癥研究所入組了306 例炎性乳腺癌，發現胚系致病突變攜帶率為14．4％。

上述多項研究顯示，在多種常見惡性癌癥中，胚系變異攜帶率都在10％－20％，遠高于之前認為的5％。尤其是對于目前缺乏有效早篩手段的胰腺癌來說，胚系突變檢測對于早期發現胰腺癌意義重大。

基于中國人群胚系突變分析，指導個性化腫瘤篩查

為研究中國人群胚系突變攜帶率，以更好地對中國人群癌癥健康管理提供指導，張凱教授團隊依托吉因加數據庫，對近3萬例大Panel樣本檢測結果進行了匯報。研究分析了94個與腫瘤相關的基因，共發現2354名患者的2473個致病或疑似致病突變。通過對常見癌癥的胚系變異進行分析，發現胚系突變廣泛分布于各個癌種中，其中以乳腺癌、卵巢癌和結直腸癌為主。

胚系突變也存在于胰腺癌中。胰腺癌死亡率極高、預后極差、早期發現非常困難，且難以界定高危人群，把胚系突變檢測作為評估胰腺癌遺傳風險人群的參考標準，可實現早預防、早發現、早治療。張凱教授認為，胚系突變很可能成為胰腺癌早期預防、篩查的突破口。

通過對BRCA、ATM、MUTYH等中國人群常見胚系突變進行分析，張凱教授發現，攜帶MSH6和PMS2突變的結直腸癌患者的發病年齡比其余患者更晚，攜帶BRCA1突變的患者乳腺癌發病年齡明顯早于其他患者。

國外指南已經意識到不同突變對發病年齡的影響，針對不同突變人群指南給出了不同的推薦篩查年齡。國內也對指南進行了相應的調整，例如，指南推薦的林奇綜合征管理方案指出，對于MLH1或MSH2突變攜帶者，推薦20－25歲開始結直腸癌篩查，若家族中結直腸癌初發年齡小于30歲，則篩查初始年齡較其提前2－5年；MSH6或PMS2突變攜帶者25－30歲開始結直腸癌篩查，若家族中結直腸癌初發年齡小于30歲則篩查初始年齡較其提前2－5年。

此外，這項研究也表明了胚系突變沒有明確的熱點，需要全面檢測，以及發現了常見的體細胞熱點也存在胚系變異，對癌癥臨床治療提供了新的思路和方向。

依托中國人群胚系突變研究項目，張凱教授指導開發了一款遺傳風險小程序。該小程序聚焦四大遺傳綜合征，分別是乳腺癌卵巢癌綜合征、LI－FRAUMENI綜合征、林奇綜合征、胃腸道多發息肉病。這四大綜合征集合了中國人群最常見的胚系突變，能夠在線一鍵評估腫瘤遺傳風險，自動生成家系圖，幫助臨床進行遺傳咨詢，判斷哪些人應該進行腫瘤遺傳風險檢測，大幅提升效率。