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藥物研發(fā)人員需要對(duì)各種不同的化合物以及化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行測(cè)試，這個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中的錯(cuò)誤嘗試耗費(fèi)了太多的時(shí)間和金錢。由于需要測(cè)試的分子太多，研發(fā)人員不得不使用移液機(jī)器人一次測(cè)試幾千種變體，然后選擇最有效的變體進(jìn)行動(dòng)物模型或者細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)，希望其中一些最終能夠進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)階段。

由于不斷試錯(cuò)的成本太高，越來(lái)越多的藥物開(kāi)發(fā)廠商開(kāi)始轉(zhuǎn)向計(jì)算機(jī)和人工智能，希望利用這種技術(shù)來(lái)縮小潛在藥物分子的范圍，從而節(jié)省后續(xù)測(cè)試的時(shí)間和金錢。為了識(shí)別那些有很大潛力可以作為藥物靶標(biāo)的蛋白質(zhì)的編碼基因，這些廠商把希望寄托了算法上。目前，一些新的算法模型（包括近日發(fā)布在《Science Translational Medicine》上）增加了新層次的復(fù)雜性，用來(lái)縮小相關(guān)蛋白質(zhì)、藥物和臨床數(shù)據(jù)的范圍，以便更好地預(yù)測(cè)哪些基因最有可能讓蛋白質(zhì)和藥物結(jié)合。

“許多原因都可能導(dǎo)致藥物研發(fā)失敗。”遺傳流行病學(xué)家Aroon Hingorani說(shuō)，“然而，其中一個(gè)主要的原因是沒(méi)能針對(duì)疾病選擇正確的靶標(biāo)。”一種藥物可能在細(xì)胞、組織、以及動(dòng)物模型的早期實(shí)驗(yàn)中顯示初步的前景，但是這些早期實(shí)驗(yàn)往往過(guò)于簡(jiǎn)單，很少使用到隨機(jī)盲法實(shí)驗(yàn)進(jìn)行對(duì)照。科學(xué)家們會(huì)使用這些結(jié)果來(lái)預(yù)測(cè)哪些蛋白質(zhì)可以作為藥物標(biāo)靶，但是由于這些研究往往規(guī)模很小而且時(shí)間較短，因此有很多因素會(huì)造成誤判。

然而，Hororani的小組并沒(méi)有依賴這些有局限性的試驗(yàn)，他們建立了一個(gè)將基因信息、蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)和已知藥物的作用過(guò)程相結(jié)合的預(yù)測(cè)模型。最終，他們獲得了將近4500種潛在藥物靶標(biāo)，相比之前預(yù)測(cè)的可成藥人類基因組數(shù)量，翻了一倍。然后，兩名臨床醫(yī)生梳理出了具有正確形狀和化學(xué)物質(zhì)的144種藥物，除了那些已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可與之相結(jié)合的標(biāo)靶蛋白外，這些藥物還可以與其他的蛋白質(zhì)結(jié)合。由于這些藥物此前已經(jīng)通過(guò)了安全測(cè)試，這意味它們可以很快被用于治療其他疾病。對(duì)于藥物開(kāi)發(fā)商來(lái)說(shuō)，時(shí)間就是金錢。

研究人員估計(jì)，大約15%~20%的新藥成本都耗費(fèi)在探索階段。通常情況下，這意味著高達(dá)幾億美元的支出，以及3~6年的工作。如今，有人希望通過(guò)AI將這一過(guò)程縮短至幾個(gè)月，并大幅降低研發(fā)成本。不過(guò)，目前市場(chǎng)上還沒(méi)有一款藥物是AI系統(tǒng)一開(kāi)始挑選出來(lái)的，但是他們正在走上正軌。

Hingorani的合作者之一是BenevolentAI生物醫(yī)學(xué)信息學(xué)副總裁。BenevolentAI是一家英國(guó)AI公司，最近剛剛與Janssen（強(qiáng)生旗下子公司）簽署了一項(xiàng)收購(gòu)和開(kāi)發(fā)臨床試驗(yàn)候選藥物的協(xié)議。他們計(jì)劃在今年晚些時(shí)候開(kāi)始IIb階段的試驗(yàn)。（IIa階段會(huì)先入組少量受試者，確立合適的治療劑量；IIb則是在a的基礎(chǔ)上有效組擴(kuò)大樣本量，明確劑量等有效性、安全性。）

此外，其他制藥企業(yè)也在紛紛跟進(jìn)。據(jù)雷鋒網(wǎng)(公眾號(hào)：雷鋒網(wǎng))了解，上個(gè)月，日本眼藥巨頭Santen與位于Palo Alto的twoXAR公司簽訂了一份協(xié)議，Santen將利用twoXAR的AI技術(shù)來(lái)確定針對(duì)青光眼（glaucoma）的候選藥物。而幾個(gè)星期 之前，兩家歐洲公司——Pharnext和Galapagos也宣布展開(kāi)合作，開(kāi)發(fā)AI系統(tǒng)模型用來(lái)尋找神經(jīng)退行性疾病（neurodegenerative diseases）的新療法。

但是，長(zhǎng)期從事藥物開(kāi)發(fā)研究的Derek Loewe在《Science》的個(gè)人博客上撰文稱，他對(duì)于這種純粹的計(jì)算方法持懷疑態(tài)度。“從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，我并不覺(jué)得這個(gè)東西是不可能的。”他說(shuō)，“但是如果有人告訴我，他們能預(yù)測(cè)所有這么多化合物的活動(dòng)，那么我可能會(huì)認(rèn)為這是在胡說(shuō)八道。在相信之前，我想看到更多證據(jù)。”

像twoXAR這樣的公司就正在努力建立起這樣的證據(jù)。去年秋天，他們與斯坦福大學(xué)的Asian Liver Center（亞洲肝病中心）合作，為成年肝癌患者篩選了25000種候選藥物。他們利用自己開(kāi)發(fā)的計(jì)算機(jī)軟件，結(jié)合遺傳、蛋白質(zhì)組學(xué)、藥物和臨床數(shù)據(jù)篩選了出了10種可能的藥物。

Asian Liver Center的主任Samuel So對(duì)結(jié)果非常驚訝，因?yàn)槠渲袔追N利用計(jì)算機(jī)軟件篩選出的藥物和實(shí)驗(yàn)室研究人員的預(yù)測(cè)相同，所以他決定測(cè)試所有的10種候選藥物。其中最有希望的一種藥物，能夠殺死5種不同的肝癌細(xì)胞，并且沒(méi)有傷害到健康細(xì)胞，現(xiàn)在正準(zhǔn)備進(jìn)行人體試驗(yàn)。目前，唯一一款針對(duì)同一癌癥的藥物花費(fèi)了5年時(shí)間才獲得了FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的批準(zhǔn)，而twoXAR和斯坦福到現(xiàn)在為止才用了4個(gè)月。

令人興奮的是：對(duì)于失敗率如此高的行業(yè)，即使是很小的進(jìn)步，也可能撬動(dòng)數(shù)十億美元的市場(chǎng)，更不用說(shuō)那些那些可能因此被拯救的生命。但是，除非通過(guò)AI系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)的藥物真正上市銷售，否則這個(gè)行業(yè)的研發(fā)模式不會(huì)發(fā)生根本性的變革。